PIK3CA是实体瘤中最常见的突变基因之一，在卵巢癌中约占12%，乳腺癌中占27%~36%，宫颈癌中约占42%。因此，PI3K靶向治疗对于PIK3CA突变型癌症可能有效。在近日召开的欧洲肿瘤内科学会靶向抗癌治疗大会(ESMO TAT 2021)上，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队报告了一项关于新型PI3K选择性抑制剂CYH33治疗晚期实体瘤的Ⅰa/Ⅰb期研究结果。(ESMO TAT 2021)

CYH33是一种高选择性的PI3Kα抑制剂，通过选择性抑制致癌信号通路PI3K/AKT/mTOR上游靶点PI3K，从而达到抗肿瘤的作用。

该研究是一项多中心、开放、单臂Ⅰ期临床研究，包括剂量递增和剂量扩展两个阶段。具有或不具有PIK3CA突变的患者均符合剂量递增入组条件，但只有具有PIK3CA突变的患者才能进行剂量扩展试验。

截至数据截止日期(2020年10月31日)，该研究共纳入39例晚期实体瘤患者(1~60 mg剂量递增阶段19例，20~40 mg剂量扩展阶段20例)，其中卵巢癌4例，乳腺癌 8例。任何与治疗相关的最常见的不良事件(≥20%)包括高血糖(84.6%)、食欲下降(30.8%)、恶心(30.8%)、腹泻(28.2%)、体重减轻(25.6%)和呕吐(23.1%)。高血糖通常可以通过降糖药物治疗。

3例患者出现了剂量限制性毒性(DLT)：40 mg和60 mg剂量水平出现3级高血糖;60 mg剂量水平出现3级恶心。因此，40 mg的剂量被确认为Ⅱ期研究推荐剂量(RP2D)。从0时至24时血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-24h)和峰浓度(Cmax)与剂量成正比关系。中位达峰时间(Tmax)为2-4小时，半衰期(t1/2)约为20小时。

在18例具有PIK3CA突变的可评估患者中，有4例患者获得总体最佳疗效。根据RECIST 1.1标准，既往接受过二线铂类化疗的1例卵巢癌(PIK3CA E545A突变)患者获得完全缓解(CR)，且截至数据截止，缓解持续时间超过10个月。

1例卵巢癌(PIK3CA E545K突变)、1例乳腺癌(PIK3CA E545K突变)和1例胃癌(PIK3CA E542K突变)患者获得部分缓解(PR)。此外，在剂量递增阶段中有1例大肠癌患者(PIK3CA状态未知)获得PR。

CYH33显示出可控的安全性和线性药代动力学特征。在具有PIK3CA突变的某些肿瘤类型中观察到了令人鼓舞的初步抗肿瘤作用。 (编译 韩燕)