美国国立健康研究所Park等报告的大规模前瞻性研究，揭示了二甲双胍对乳腺癌风险的影响。分析表明，二甲双胍与乳腺癌的关系有些复杂，因乳腺癌的亚型而异，二甲双胍的使用与ER阳性乳腺癌风险降低有关，但三阴性乳腺癌的风险反而大幅升高。(Ann Oncol. 2021, 32: 351-359. doi: 10.1016/j.annonc.2020.12.008)

有荟萃分析显示，患有2型糖尿病的女性，患上乳腺癌的风险增加了20%。可能因为糖尿病中的胰岛素抵抗和高胰岛素血症激活了乳腺上皮组织中的胰岛素及胰岛素样生长因子受体，改变性激素的水平。治疗2型糖尿病的药物很可能会改变乳腺癌的风险。二甲双胍可以提高胰岛素敏感性和减少循环内的胰岛素及类胰岛素生长因子，这很有可能有助于降低乳腺癌风险。此外，二甲双胍还作用于AMPK和mTOR通路，有助于抑制乳腺癌的生长。二甲双胍与乳腺癌之间的流行病学证据尚不充分，既往研究往往只包括患有糖尿病的患者，未考虑到病史和用药时间的影响。

该研究的数据来自Sister队列研究，被纳入该队列的女性受试者在基线时无乳腺癌，但她们都有患有乳腺癌的姐妹。最终纳入分析的受试者有44 541名，中位随访时间8.6年，其中7.2%在基线时患有2型糖尿病，5.3%在随后诊断为2型糖尿病。患病者61%曾受二甲双胍治疗。

相对未患2型糖尿病的参与者，患病受试者年龄更大、BMI更高、体育锻炼更少、饮食质量更差，来自少数族裔的可能性也更高、受教育程度更低、收入更低、初潮年龄更早、母乳喂养时间更短。

研究者首先分析了2型糖尿病和乳腺癌的关系，发现2型糖尿病与乳腺癌总体的发生风险并无显著相关性(HR=0.99)，但与三阴性乳腺癌风险增加相关(HR=1.40)。在2型糖尿病病龄超过15年的受试者中，2型糖尿病与ER阳性乳腺癌风险更低有关(HR=0.61)。

相对于无2型糖尿病的患者，2型糖尿病患者使用二甲双胍与乳腺癌总体风险无关(HR= 0.98)。二甲双胍与ER阳性乳腺癌风险呈负相关(H=0.86)，尤其是在使用二甲双胍超过10年的受试者，HR达0.62(P=0.09)。二甲双胍使用与ER阴性乳腺癌(HR=1.25)和三阴性乳腺癌(HR=1.74)风险升高有关。将疾病持续时间和用药时间作为校正因素后，相关性趋势无明显改变。

研究者推测，二甲双胍的影响存在亚型差异可能是因为ER阳性乳腺癌和ER阴性乳腺癌的机制有差异，也可能是由于二甲双胍影响发展中的肿瘤分子进化，比如阻止ER表达。

(编译 于娜)