近日，美国国家癌症研究所(NCI)Kaczanowska等报告，他们设法改造了髓系细胞，利用它们易富集在转移前生态位的特点，向肿瘤细胞转移目的地释放强大的抗肿瘤信号，从而实现了长久的抑制癌症转移效果。[Cell. 2021, S0092-8674(21)00237-3. DOI: 10.1016/j.cell.2021.02.048]

研究者指出，在其研究生涯中，从未见过如此持久的治愈时间，认为这是一种全新的免疫治疗方法，有望作为转移性肿瘤的治疗选择。

转移是癌症的主要死亡原因。据统计，90%的癌症死亡是转移导致的，转移性肿瘤治疗难度较大。肺是临床上较为常见的肿瘤转移部位。如果能预防癌症转移，或许能挽救更多的生命。

此前就有研究发现，肿瘤在转移之前回先派遣一些肿瘤相关因子到转移部位，策反肺部抗肿瘤的免疫细胞。在肿瘤影响下，机体也会调动髓系细胞进入肺组织，研究者之前发现，荷瘤小鼠骨髓中造血干细胞和造血祖细胞会扩张，而且这些细胞在肿瘤细胞之前进入肺部，并在那里分化成免疫抑制性髓系细胞。研究者推测，髓系细胞介导的免疫抑制应该是构建肿瘤转移前生态位的核心过程;若改变髓系细胞的免疫抑制性，就有可能限制肿瘤细胞的转移。

研究者将目标锁定在IL-12上，IL-12是髓系细胞产生的细胞因子之一，在感染或肿瘤出现时，髓系细胞会产生IL-12，激活T细胞和自然杀伤(NK)细胞，还会增强干扰素γ(IFN-γ)反应，增加抗原呈递，减少血管生成等过程。提示髓系细胞原本是帮助机体抗肿瘤的，在肿瘤的策反下，干起了抑制免疫系统促进肿瘤转移的勾当。

研究者试图增强髓系细胞分泌IL-12的能力，以期恢复髓系细胞抗肿瘤能力。研究者在实验鼠中原位植入横纹肌肉瘤(M3-9-M)(M3-9-M细胞可自发转移到肺部)，发现肿瘤转移前肺部确实有大量的髓系细胞聚集。用单细胞测序对比正常小鼠和荷瘤小鼠肿瘤转移前的肺部免疫细胞群，观察到在荷瘤小鼠中，粒细胞数量显著增加，而淋巴细胞(NK细胞、B细胞和非细胞毒性T细胞)数目显著减少。提示转移前的生态位是一个富含髓系、缺乏T细胞的微环境，而髓系细胞介导的免疫抑制则是构建肿瘤转移前生态位的核心过程。

研究者利用髓系细胞容易向肿瘤和转移部位聚集的特点，对其进行基因改造，使其过表达白介素12(IL-12)。研究者把改造后的髓系细胞叫做IL 12-GEMy，或者干脆简称为GEMy。

研究者发现，接受GEMy治疗的荷瘤小鼠，肿瘤转移明显被抑制，同时原位瘤也明显减小。GEMy在原位肿瘤和转移前的生态位中分泌IL-12，招募并激活了抗肿瘤免疫细胞，逆转肿瘤转移前生态位的免疫抑制微环境。

研究者发现，将GEMy联合化疗、肿瘤切除或T细胞免疫治疗手段，抗肿瘤效果更显著。尤其是与化疗(环磷酰胺)结合，肿瘤生长得到了长期的控制(在治疗后的100多天内肿瘤不再复发)。

研究者表示，从未见过如此持久的抗肿瘤效果，推测这种长期的抗肿瘤效果是因为机体产生了免疫记忆。研究者创造性地对“被策反”髓系细胞进行基因改造，使其过表达IL-12并激活抗肿瘤免疫细胞，最终实现抑制肿瘤转移的目的。

研究者已经完成了人髓细胞的基因改造，改造后的人类髓系细胞(GEMy)能产生IL-12并能有效激活免疫细胞。研究者计划在此基础上，开展临床试验测试人GEMy的安全性。 (编译 俞欣颖)