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三特异性CAR-T疗法显示抗肿瘤活性

作者: 来源: 发布时间:2021-04-25

美国研究者Schneider等报告了一种同时靶向CD19、CD20和CD22的三特异性CAR-T疗法,在治疗表达异质性抗原的肿瘤方面具有良好的前景。(Sci Transl Med. 2021, 13: eabc6401. DOI: 10.1126/scitranslmed.abc6401)

表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(CAR-T疗法)是近年来肿瘤治疗领域的重大突破之一,在治疗血液系统肿瘤方面取得成效。随着靶向CD19和CD22 CAR-T细胞疗法的出现,B细胞恶性肿瘤的治疗有了显著改善。患者接受CAR-T疗法后出现疾病复发的问题仍未得到有效解决:高达50%的患者在接受CAR19 T细胞治疗后的第一年内出现疾病的复发,其中很大一部分患者表现出CD19抗原的丢失。同样,在CAR22 T细胞疗法治疗B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)中的疾病复发与肿瘤细胞表面CD22蛋白的下调有关,造成CAR22 T细胞不再能识别并杀死肿瘤细胞。类似的现象在靶向CD20抗原的免疫疗法中也有出现。

抗原下调是导致CAR-T疗法耐药性的重要原因之一,多特异性CAR-T有望克服这一问题。在此前研究中,同时靶向CD19和CD20以及靶向CD19和CD22的双特异性CAR-T疗法都取得了积极的临床进展。

研究者采取了一种duoCAR的双分子CAR结构来实现三特异性CAR-T的目标,duoCAR由两个嵌合抗原组成,其中一个是串联CD19和CD20的单链片段可变区 (scFv) ,另一个为CD22 scFv。同时研究者使用了ICOS、OX40或CD27作为共刺激信号,最终从众多候选分子中筛选了4种duoCAR结构。此前,采用duoCAR结构的CAT-T疗法通过靶向HIV病毒表面特异性蛋白的多个区域(膜糖蛋白gp120和gp41),在人源化小鼠模型中可将受HIV感染的细胞近乎100%清除。

通过转染,研究者先在T细胞中实现了duoCAR结构的稳定表达,表达duoCAR的T细胞与未转染的正常T细胞相比,未出现自发激活、耗竭或终末分化等不良反应。在体外实验中,应对肿瘤细胞时,新型CAR-T疗法能够稳定地分泌多种细胞因子,包括白细胞介素-2 (IL-2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等,最终杀死肿瘤细胞。

在随后的小鼠实验中,三特异性CAR-T疗法可以在小鼠体内有效地抑制异种移植的白血病和淋巴瘤。此外,在携带三阳性(CD19/20/22阳性)、CD19 阴性(CD20/22阳性)、CD20 阴性(CD19/22阳性)和CD22阴性(CD19/20阳性)的B细胞淋巴瘤的小鼠中,只有三特异性CAR-T 疗法快速有效地消除了肿瘤,而每种单抗原CAR-T疗法均未能阻止肿瘤的进展。三特异性CAR-T疗法可以更好地避免肿瘤复发,具有更持久的抗肿瘤效果。

CAR-T疗法已经成为治疗血液系统肿瘤的一种热门疗法,但目前在治疗表达异质性抗原的癌症时仍面临诸多挑战,该研究成功构建一种成熟的三特异性CAR-结构,在治疗表达异质性抗原的肿瘤方面或具有良好的前景。 ` (编译 刘景新)