北京大学肿瘤医院

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研究发现免疫治疗好搭档

作者: 来源: 发布时间:2021-04-25

美国哈佛大学医学院Kumar等研究发现了一种名为CARM1的新肿瘤靶点,CARM1抑制剂不仅自身有抗肿瘤活性,还有提高T细胞抗肿瘤能力的作用,不仅能影响肿瘤细胞改善免疫微环境,还能同时提高免疫细胞的抗肿瘤活性,有望与免疫治疗联用提高免疫疗法疗效。(Cancer Discov. 2021年3月11日在线版. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1144)

在肿瘤细胞里抑制CARM1的活性,可诱导双链DNA断裂的水平增加,激活肿瘤细胞对DNA损伤反应,提高干扰素刺激基因(ISG)的表达水平,改善肿瘤微环境,促进先天性免疫细胞的聚集。在杀伤性T细胞中抑制CARM1的活性,可提高杀伤性T细胞的活性,以及维持记忆性抗肿瘤T细胞的水平。意味着,抑制CARM1活性的药物,单用有抗肿瘤活性,还能提高T细胞的抗肿瘤能力,可与免疫治疗联合应用。

免疫治疗目前只有小部分患者获益,大部分患者免疫治疗无效或治疗后出现耐药。为进一步扩大免疫治疗的获益人群,学界致力于将免疫治疗与化疗等其他疗法联合使用,有些联合疗法已获得批准用于临床。但能从联合治疗中获益的仍仅限于小部分患者。化疗等杀伤肿瘤细胞的疗法也损害免疫细胞的生存和功能。

研究者从肿瘤特异性T细胞中,用CRISPR/Cas9技术筛选抗肿瘤免疫的负调节因子,发现了一个名为Carm1的基因,Carm1基因编码的是一种精氨酸甲基转移酶,这种酶可以在组蛋白H3的R17和R26残基,以及其他核蛋白上添加甲基。研究者在体外敲除了T细胞的Carm1基因,敲除了Carm1基因的T细胞对黑色素瘤细胞B16F10-Ova的杀伤力更强。在与B16F10-Ova共处一个培养容器之后,这些T细胞的CD69活化标志物、颗粒酶B细胞毒性蛋白和细胞因子IL-2、IFNγ和TNFα的表达水平更高,表现出更强的抗原诱导增殖能力,提示Carm1基因是肿瘤特异性T细胞的负调节因子,敲除Carm1基因后的T细胞变得更强大了。

小鼠实验中,Carm1基因被敲除的T细胞对黑色素瘤细胞B16F10-Ova形成的肿瘤,有更强的抑制效果。不仅抗肿瘤活性增加了,进入肿瘤的能力也增强了。

研究者进行RNA测序分析发现,敲除Carm1基因后,T细胞中1143个基因表达上调,1199个基因表达下调。上调的基因包括编码介导T细胞招募到肿瘤中的趋化因子受体的基因,以及维持记忆T细胞群所需的关键基因。下调的基因包括与终末分化、抑制细胞因子信号传导和肿瘤内T细胞功能障碍相关的基因。

研究者对来自1208个人类癌症细胞系的RNA测序数据进行分析,发现在不同的人类癌细胞系中都有高水平的Carm1表达,提示Carm1对肿瘤细胞很重要,可能有促进肿瘤生长进展的作用。

研究者接下来用对免疫检查点抑制剂有耐药性的B16F10黑色素瘤和4T1乳腺癌模型,探索Carm1对癌细胞的作用。发现敲除B16F10和4T1的Carm1基因不影响B16F10和4T1在体外的增殖和存活,但B16F10和4T1在体内的生长能力大幅减弱。耗竭小鼠体内的CD8+ T细胞,Carm1基因缺失的B16F10和4T1癌细胞在体内的生长能力恢复。提示肿瘤细胞中的Carm1失活,刺激了T细胞介导的强力抗肿瘤免疫。Carm1基因缺失的肿瘤细胞对CD8+ T细胞更敏感,与识别游离DNA片段的cGAS-STING通路有关,提示Carm1基因缺失增强了肿瘤细胞的DNA损伤反应,诱导1型干扰素反应,最终导致肿瘤浸润性CD8 T细胞、NK细胞和树枝状细胞的数量大幅增加。通过对DNA断裂位点的荧光标记,研究者发现Carm1基因缺失的癌细胞存在更多的DNA断裂,敲除Carm1基因会导致DNA损伤后细胞周期抑制失败,进而导致有丝分裂过程中的染色体分离、微核的形成,cGAS-STING通路被激活。

研究者用CD8+ T细胞浸润很差的冷肿瘤分别检验了CARM1抑制剂(EZM2302)单药治疗和联合PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂的抗肿瘤效果。CARM1抑制剂单药表现出一定的抗肿瘤效果,CARM1抑制剂联合免疫检查点抑制剂抗肿瘤效果超强。

CARM1抑制剂的使用,可以把冷肿瘤变成热肿瘤,使耐药的实体瘤对细胞毒性T细胞敏感,而且还可以增强T细胞的记忆和持久性。CARM1抑制剂与免疫治疗联合应用的抗肿瘤效果,值得进一步研究探讨。

(编译 刘景新)