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肠菌产生的丁酸盐能直接调节T细胞活性

作者: 来源: 发布时间:2021-04-25

清华大学医学院郭晓欢领衔的研究团队在《细胞·代谢》杂志上发表重要研究成果,研究者发现肠道菌群代谢产物丁酸盐能直接调节并增强CD8+T细胞的免疫应答,从而提高抗肿瘤药物的疗效。[Cell Metab. 2021, S1550-4131(21)00109-1. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.03.002]

近年来,免疫治疗在抗肿瘤治疗领域大显身手,其中CD8+ T 细胞发挥着关键作用,它与患者的预后显著相关。很多研究开始探索如何提高肿瘤中CD8+T细胞的浸润,从而提高抗肿瘤免疫来治疗肿瘤。

近年来研究发现,肠道菌群在肿瘤发生发展和治疗过程中都发挥重要作用,肠道菌群产生的短链脂肪酸(SCFA),例如乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐,与结肠癌的发生密切相关;有研究发现这些短链脂肪酸能影响自身免疫性CD8+ T细胞的免疫应答。在肿瘤治疗中,肠道菌群也发挥重要作用,如使用抗生素破坏了肠道菌群则会显著降低PD-L1抑制剂疗效;肠道菌群能够调节树突状细胞和CD4+ T细胞的免疫应答,增强免疫监视杀伤肿瘤。

研究者为了探讨肠道菌群是否通过其代谢产物影响抗肿瘤治疗效果,在小鼠服用复合抗生素2周后,皮下种瘤。发现奥沙利铂对服用抗生素的小鼠疗效显著降低,而使用抗生素但同时口腔灌注肠道菌群代谢物则可部分恢复奥沙利铂的疗效,提示肠道菌群的代谢物确实可以影响肿瘤治疗效果。研究者检测了不同小鼠的免疫应答情况,发现肠道菌群的代谢物可直接调控CD8+T细胞功能,且CD8+T细胞在肠道菌群调控抗肿瘤治疗中扮演不可缺少的角色。

代谢组学分析显示,小鼠服用抗生素后,肠道菌群代谢产物减少了四分之三。进一步体外筛选这些代谢物,在63种代谢物里发现丁酸盐最能够增强CD8+ T细胞的功能。

给抗生素处理过的荷瘤小鼠回输丁酸盐,能促进肿瘤中CD8+ T细胞的浸润与功能,并恢复奥沙利铂的疗效。单独使用丁酸盐没有抗肿瘤效果,提示丁酸盐在化疗引起的CD8+ T细胞的免疫应答中起关键作用,从而提高了抗肿瘤效果。

研究者通过RNA-seq分析丁酸盐处理后CD8+ T细胞转录的变化发现,免疫细胞分化活化过程中的关键转录调节因子ID2的表达显著增高。而将丁酸盐处理后的CD8+ T细胞,转移至荷瘤小鼠体内,检测发现相对于初始T细胞、记忆T细胞,肿瘤浸润CD8+ T细胞表达更高的ID2,而在CD8+ T细胞中敲除ID2显著削弱了丁酸盐对CD8+ T细胞抗肿瘤能力的促进作用。研究进一步揭示ID2主要是通过调控IL-12信号通路来促进CD8+ T细胞功能。

研究者收集了一些接受奥沙利铂治疗的病人血清,分析发现对奥沙利铂化疗反应较好的结直肠癌患者血清中丁酸盐含量明显高于无反应患者,证实了丁酸盐和奥沙利铂在患者中的疗效之间的相关性,但样本量较小,需要有更多的数据支持。

研究者指出,是否还有其他微生物代谢物参与调控抗癌药物的疗效,仍然还不确定,需要在肿瘤患者中开展大样本的肠菌代谢产物筛选工作。 (编译 刘景新)