复旦大学附属中山医院樊嘉院士等报告的一项随机、开放标签的Ⅱ~Ⅲ期研究显示，与索拉非尼相比，Sintilimab联合IBI305一线治疗我国不可切除的HBV相关的肝癌患者时显示出显著的总生存和无进展生存获益，且安全性可接受。这种联合方案可为此类患者提供一种新的治疗选择。(Lancet Oncol. 2021年6月15日在线版)

我国是肝细胞癌的高发区，乙型肝炎病毒(HBV)感染是主要病因。肝细胞癌患者预后较差，且大量的临床需求未得到满足。这项Ⅱ~Ⅲ期的研究(ORIENT-32)旨在评估Sintilimab(一种PD-1抑制剂)联合IBI305(一种贝伐珠单抗生物类似物)对比索拉非尼作为不可切除的HBV相关肝细胞癌的一线治疗的疗效。

这项随机、开放、Ⅱ~Ⅲ期研究在中国的50个临床中心进行。入组患者为：年龄为18岁或以上，组织学或细胞学诊断或临床确诊为不可切除的或转移性肝癌，既往无系统性治疗，且基线ECOG PS为0或1分的患者。在Ⅱ期研究中，患者接受静脉给药Sintilimab(200 mg，每3周)和静脉给药IBI305(15 mg/kg，每3周)。

在Ⅲ期阶段，患者被按照2︰1的比例随机分配接受Sintilimab联合IBI305(Sintilimmab-贝伐珠单抗生物类似物组)或索拉非尼(400 mg口服，每日2次;索拉非尼组)，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。根据大血管侵犯或肝外转移、基线甲胎蛋白和ECOG PS状态进行分层。

Ⅱ期研究的主要终点是安全性，在所有接受至少一剂研究药物的患者中进行评估。Ⅲ期研究的共同主要终点是总生存期和独立影像审查委员会(IRRC)根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST)1.1版对意向治疗人群评估的无进展生存期。该研究已在clinicaltrials.gov上注册，编号为NCT03794440。该研究已关闭入组，长期结局的随访正在进行。

2019年2月11日至2020年1月15日，研究纳入了595例患者：24例患者直接进入了Ⅱ期安全性试验，571例患者随机分配到Sintilimab-贝伐珠单抗生物类似药组(380例)或索拉非尼组(191例)。在Ⅱ期试验中，24例患者接受了至少一剂研究药物，客观缓解率为25.0%(95%CI 9.8%~46.7%)。根据Ⅱ期研究的初步安全性和活性数据，24例患者中有7例(29%)发生了3级或更严重的治疗相关不良事件，可以开始Ⅲ期随机研究。

在数据截止时(2020年8月15日)，Sintilimab-贝伐珠单抗生物类似物组的中位随访时间为10个月(IQR：8.5~11.7个月)，索拉非尼组为10个月(IQR：8.4~11.7个月)。经IRRC评估，Sintilimab-贝伐珠单抗生物类似物组患者的中位无进展生存期(4.6个月，95%CI 4.1~5.7个月)显著长于索拉非尼组患者(2.8个月，95%CI 2.7~3.2个月;HR=0.56，95%CI 0.46~0.70，P<0.0001)。

在首次针对总生存期开展的期中分析中，Sintilimab-贝伐珠单抗生物类似物组的中位总生存期比索拉非尼组更长(未达到 vs. 10.4个月;HR=0.57，95%CI 0.43~0.75，P<0.0001)。最常见的3~4级治疗中出现的不良事件为高血压(Sintilimab-贝伐珠单抗生物类似物组55例，索拉非尼组11例)和掌跖红斑感觉障碍综合征(0 vs. 22例)。

Sintilimab-贝伐珠单抗生物类似物组有123例(32%)患者，索拉非尼组有36例(19%)患者发生严重不良事件。Sintilimab-贝伐珠单抗生物类似物组致命性的治疗相关的不良事件为6例(2%;1例肝功能异常，1例肝衰竭和消化道出血，1例间质性肺病，1例肝衰竭和高钾血症，1例上消化道出血，1例肠扭转)，索拉非尼组为2例(1%;1例消化道出血，1例不明原因死亡)。

(编译 王帅)