中国科学院分子细胞科学卓越创新中心欧阳波研究团队发表研究显示，二甲双胍能通过破坏静电作用，竞争性地使PD-L1蛋白胞质域(PD-L1-CD)从癌细胞膜上解离。PD-L1-CD被解离后，PD-L1稳定性受影响，在细胞内的水平下降，二甲双胍起到调控PD-L1表达水平的作用，或可用于后续靶向PD-L1的免疫疗法。(Nat Commun. 2021, 12: 5106.DOI: 10.1038/s41467-021-25416-7)

PD-L1是一种跨膜蛋白，PD-L1抑制剂仅靶向并结合其胞外段(ECD)，对PD-1/PD-L1蛋白研究在深入。已有研究显示，PD-L1-CD可能对维持PD-L1整体稳定性、介导细胞内信号传导起重要作用。靶向T细胞中的PD-L1-CD，可通过增强溶酶体对PD-L1的降解或阻断PD-L1蛋白的转录后修饰，降低T细胞表面的PD-L1表达水平，从而使其发挥更强的抗肿瘤能力。研究者旨在深入探讨PD-L1-CD调控PD-L1表达水平的具体机制。

研究者用核磁共振波谱(NMR)和荧光能量共振转移(FRET)分析，发现细胞内的酸性磷脂对PD-L1-CD与细胞膜的结合有明显影响，PD-L1-CD的N端会通过静电作用，与细胞膜完成贴合。贴合过程中，PD-L1-CD上的三个精氨酸残基R260/R262/R265作用非常关键，带正电的它们与酸性磷脂(负电)结合，能让PD-L1-CD包埋到细胞膜中。PD-L1-CD能影响PD-L1蛋白表达后的去泛素化修饰，从而下调胞内溶酶体对PD-L1的泛素化修饰依赖性降解，使PD-L1表达水平更稳定。

研究者想到用二甲双胍，二甲双胍可能竞争性结合细胞膜上的酸性磷脂，让PD-L1-CD无处结合，让溶酶体有机会将其降解。实验显示，二甲双胍能竞争性结合酸性磷脂，从而影响PD-L1-CD与细胞膜的结合，使PD-L1表达水平下降，从而对免疫疗法发挥潜在的协同增效性。但只有大剂量用药才能显示明显效果，所以这种想法仅提供了思路，可参考这种作用，开发针对PD-L1-CD的高效靶向药物。

(编译 王宇航)