美国东部时间1月30日，美国临床肿瘤学会(ASCO®)发布了《2018临床肿瘤学进展》(Clinical Cancer Advances)。报告描绘了2016年10月至2017年9月期间临床肿瘤学领域的进展，提炼出领域的发展趋势，并指明未来研究方向(年度进展概要介绍)。

今年，过继性免疫细胞治疗当选为ASCO®年度进展。《中国医学论坛报》邀请北京大学肿瘤医院应志涛医生、朱军教授针对已获得FDA批准的过继性免疫细胞治疗(CAR-T细胞治疗)在我国的开展情况进行介绍，并分享团队目前在CAR-T细胞治疗方面的研究进展。

CAR-T细胞疗法：治愈癌症的新希望

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴瘤科

恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

2017年美国食品药物管理局(FDA)批准两个CAR-T细胞产品用于治疗B细胞来源血液肿瘤。而近期，诺华(Novartis)、吉利德(Kite,)、朱诺(Juno)三家公司公布的CAR-T细胞治疗复发难治B细胞淋巴瘤的Ⅱ期研究数据也令人振奋。客观缓解率达到53%~84%，完全缓解(CR)率为40%~61%，并有部分患者疗效维持超过一年半。继2013年CAR-T细胞疗法被《科学》(Science)评为年度突破性治疗之后，2018年1月30日再次当选为ASCO®年度进展。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科自2013年开始进行相关临床研究，目前已经成功治疗50余例复发难治B细胞淋巴瘤患者。随访超过8个月的25例患者中，最佳总有效率为60%，CR率为40%。截止到2018年2月，仍然有8例患者(32%)未复发进展。

尽管嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法取得了巨大成功，我们还是应该正视其面临的挑战和存在的问题。

如何进一步维持并提高疗效?

尽管小样本量研究结果显示，部分患者接受CAR-T细胞治疗后可长期无病存活。但临床实践中仍须面临一部分患者会复发进展。分析原因可能与细胞在体内存活时间短，肿瘤细胞表面CD19抗原丢失，肿瘤细胞程序性死亡受体配体-1(PD-L1)表达上调有关。通过设计更优的CAR-T细胞，选取不同的治疗靶点(CD20、CD22等)甚至双靶点，与PD-L1抗体联合使用或者通过基因编辑方法敲除CAR- T细胞PD-1的表达有望解决上述问题。

另外，从采集细胞到细胞回输后发挥疗效最快的时间是一个月，这限制了CAR-T细胞在一部分病情进展快的患者中的应用。通用型CAR-T的出现试图解决这一问题，但前期研究结果并不理想。

如何更好的处理毒副反应?

Juno公司的JCAR 015产品在研发过程中曾因5例患者死于脑水肿，不得不放弃该产品的研发。但随着对机制更深入的了解以及临床经验的积累，治疗相关毒性的发生率以及严重程度已经明显降低。三家细胞治疗公司最新数据均无CAR-T治疗相关死亡。在Juno公司的TRANSCEND NHL001研究中，3级及以上的细胞因子释放综合征和神经系统毒性分别为1%和15%。北京大学肿瘤医院淋巴瘤科治疗的所有患者均未发生3级及以上不良事件。

如何做好CAR-T临床研发?

国内CAR-T细胞能否快速获批需要监管方，研发机构和临床医护人员的共同努力。令人欣喜的是，国家监管机构已经出台了相应的政策法规，并有七家公司递交了新药研究申请(IND)，相信国内很快就开展第一个国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)批准的正式CAR-T临床试验。

国内在临床试验方面取得的进步有目共睹，但CAR-T相关临床试验是一个全新领域，需要我们不断探索学习。与药物使用不同的是，CAR-T细胞疗法是一种全新的个体化治疗方式，在大规模批量生产的同时，还要做好质量控制，需要投入大量的人力物力。而每例患者的治疗需要多方密切配合才能完成，试验室与临床医生的沟通贯穿于整个治疗过程中。

因CAR-T细胞获批进入临床应用使2017年在肿瘤治疗史上具有里程碑意义，相信随着更多研究结果的出现，CAR-T细胞疗法在临床的应用越来越广泛，地位也越来越靠前，甚至一线使用。国内也会在不久的将来迎来CAR-T产品上市，使更多患者获益。我们也在治愈癌症道路上迈出了重要的一步。