陆明 北京大学肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科协作组（NEN-MDT）
神经内分泌肿瘤是一类罕见肿瘤，但近些年随着对该疾病认识的提高，发病率/诊出率显著升高。由于该类疾病相对罕见，对该类疾病的诊断和治疗中往往会有一些问题，既是医生关注的，同时也是很多患者或家属所关注的，本文结合北大肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科团队近些年诊治神经内分泌肿瘤的经验对常见的问题进行解析，希望对关注该类疾病的朋友有所帮助。
诊断方面的问题：
1、病理诊断：
问题1：神经内分泌瘤和神经内分泌癌是不是一个病？
解答：该类疾病有几个名字需要认识，包括神经内分泌肿瘤（NEN）、神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC），三者是不同的，神经内分泌瘤（NET）指的是病理形态学分化好的神经内分泌肿瘤；神经内分泌癌（NEC）指的是病理形态学分化差的神经内分泌肿瘤，例如大细胞神经内分泌癌、小细胞神经内分泌癌；而神经内分泌肿瘤包括NET和NEC两种，是统称。NET和NEC无论是从治疗方面还是预后都是截然不同的，因此明确属于哪一种是首先要确定的。主要依靠有经验的病理医生。
问题2：Ki67超过20%，分级G3是不是就是神经内分泌癌？
解答：2010年的WHO神经内分泌肿瘤病理分级标准中按照Ki67和核分裂像将神经内分泌肿瘤分为G1/G2/G3三个级别，三个级别的预后有显著差异，该分级标准弱化了肿瘤病理分化的问题，因此G3（Ki67>20%）中实际上包含了分化好的NET-G3和分化差的NEC-G3两类，2019年新版的WHO分级标准已经进行了修改，按形态分化分为NET和NEC，再根据Ki67指数和核分裂像分为NET-G1/G2/G3和NEC，取消了NEC-G3这一类别。一般NET-G3和NEC可以通过病理形态学观察分化程度区分开来，但也有相当一部分鉴别困难，这就需要通过分子检测TP53/RB1/ATRX/DAXX等分子标志物进一步鉴别。
问题3：在病理诊断上为什么不同医院会出现不同的结果？
解答：尽管病理诊断的分级标准是比较明确的，但一方面由于该疾病异质性和复杂性远超过常见的胃癌、肠癌等肿瘤，经常易与腺癌、鳞癌等混淆，需要免疫组化，甚至分子检测来鉴别；另一方面对于Ki67和核分裂像的判读需要病理医生肉眼计数，主观因素比较大，无论是国内还是国外，在不同病理医生之间都存在误差。因此出现不同的病理结果也是正常的，对于这种情况就需要临床医生和病理医生加强沟通，将临床和病理相结合，才能保证后续治疗的准确。
问题4：疾病过程中会从G1变成G3吗？或从NET变成NEC吗？
解答：从Ki67指数或核分裂像的计数来说，随着疾病的发展，两项指数会有升高的，在临床病例中也显示转移灶的指数往往超过原发灶，同一个病人在疾病快速进展时，Ki67指数甚至可以超过90%，因此再次的病理活检往往是必要的；NET和NEC目前认为发病机制是不同的，因此理论上来说NET是不会变成NEC的，但由于该类肿瘤的异质性很强，肿瘤组织中偶有混合现象，穿刺的小标本可能不能完全代表肿瘤整体情况，因此有时候会出现第一次诊断NET，而再次活检时诊断为NEC，这就需要充分结合临床表现来判断。
2、影像分期诊断：CT或MRI检查是神经内分泌肿瘤诊断必须的检查，可以帮助了解肿瘤的范围、大小和查找原发灶，知道后续治疗的选择。
问题1：影像检查是选择MRI还是CT？
解答：对于胃肠胰神经内分泌肿瘤，腹盆腔增强CT检查还是首选，可以全面显示腹部病灶情况，MRI主要适用于肝脏或直肠病灶的检查。
问题2：为什么做完全身CT或MRI检查也没有找到原发灶？
解答：神经内分泌肿瘤的诊断往往是因为先发现转移灶，尤其是肝脏病灶诊断该病的，进一步全面检查大部分可以发现原发灶的位置，但也有一部分发现不了，原因在于相当一部分神经内分泌中的原发灶非常小，位置隐秘，常规的CT或MRI检查不易发现，此时可以依靠病理诊断进行治疗。
问题3：18F-FDG PET-CT与68Ga-DOTATATE- PET/CT的区别？
解答：尽管二者都称为PET-CT，都是全身性检查，但由于二者显像原理不同，作用也截然不同。18F-FDG PET-CT是否显像取决于肿瘤糖代谢的活跃度，大部分恶性肿瘤，例如胃癌、肺癌等肿瘤恶性程度高，增殖比较快，糖代谢高，18F-FDG PET-CT基本都表现为阳性，但由于神经内分泌瘤（NET）相对较惰性，糖代谢低，尤其是对于Ki67<10%的病例，18f-fdg 18f-fdg="" ki67="">10%的NET和NEC，在NEC病例阳性率可达到100%。
综上所述：神经内分泌肿瘤的诊断是一个复杂的过程，病理诊断需要包括分化程度，分化差的需要分型大细胞、小细胞或者混合，准确的Ki67指数（避免只有大致范围），大体标本需要有核分裂像，另外相关的免疫组化结果，包括Syn,CgA,NSE,CD56,SSTR2等。分期检查需要包括胸腹盆增强CT，肝转移（NET）需要加增强MRI以评估后续是否有手术机会，根据Ki67指数和分级选择18F-FDG PET-CT或68Ga- DOTATATA-PET/CT，奥曲肽扫描可以做为68Ga-DOTATATA-PET/CT的替代检查，费用相对便宜，分辩率略差于68Ga- DOTATATA-PET/CT。只有通过完善的病理和影像检查做到明确诊断，才能保证后续治疗选择的准确性，避免弯路，切忌诊断不清的情况下即开始治疗。
作 者：陆明 北京大学肿瘤医院消化内科 主任医师 副教授 硕士生导师
主要专长：神经内分泌肿瘤、胃癌、结直肠癌、食管癌等消化系统恶性肿瘤的多学科综合治疗。
中国医学前沿杂志（电子版）编辑部主任
门诊时间： 周一下午 周三上午
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