教授、博士生导师、长江学者特聘教授

北京医科大学肿瘤学专业医学博士(1997)，美国Pennsylvania大学博士后、访问学者(1995-1999、2003-2005)。现任细胞生物学研究室主任、《PLOS One》和《Cancer Science》杂志编委。北京市科技新星、教育部新世纪优秀人才、百千万人才工程国家级人选、有突出贡献中青年专家、教育部长江学者特聘教授。曾获北京市科技进步二等奖(2001)、中华医学科技三等奖(2001)、中国高校自然科学一等奖(2000)。

电话：88196792

邮箱：zlzqzhang@bjmu.edu.cn

主要研究领域

肿瘤的复发和转移是肿瘤患者死亡的关键因素，但引起肿瘤复发转移的细胞学基础至今不清，调控的分子机制研究因此缺少针对性，更缺少特异的靶向肿瘤复发转移的药物。该课题组利用细胞系、临床标本和动物模型，通过对引起肿瘤复发转移细胞的分离鉴定，在组学分析、功能筛选和验证的基础上，寻找其恶性生物学行为调控的分子网络，以期发现可以预测肿瘤复发转移的分子标志物和干预的分子靶点;并在此基础上，研发针对这些关键分子的抗体、核酸药物和蛋白药物。近年来实验室主要研究方向有：(1)肿瘤干细胞生物学(2)肿瘤复发转移的分子机制;(3)抗肿瘤生物技术药物的研发;(4)抗肿瘤药物筛选细胞模型和临床前研究动物模型的建立;(5)肿瘤标志物和抗肿瘤药物分子靶标的发现和验证。

代表性研究成果

1. 建立了来源于同一肿瘤病人、具相同遗传背景的肝癌原发和复发的Hep-11和Hep-12细胞对，为肝癌复发研究提供了独特的模型。

肝癌术后复发率高，但复发的细胞学基础至今不清，严重制约对肝癌复发分子机制的认识和药物的研制。该课题组与本单位多个科室合作，对从同一肝癌病人的原发和复发灶经原代培养获得一对细胞系(Hep-11和Hep-12)进行了生物学特性进行了研究分析，结果发现二者具有完全相同的遗传背景，但生物学特性迥异：复发肝癌组织来源的Hep-12细胞多数细胞具备肿瘤干细胞特性，而原发的Hep-11细胞接种5×107细胞6个月尚未见肿瘤形成，代表了非肿瘤干细胞亚群。这对细胞为研究复发肝癌的分子细胞生物学特征、肝癌干细胞调控的分子机制以及肝癌复发治疗药物提供了独特的细胞模型，是目前为止唯一一对来源于同一肝癌病人原发和复发组织的细胞对。利用该对细胞在肝癌复发起源细胞的分离鉴定和治疗分子靶点、体药物研发方面取得重要进展，并提供给多个实验室应用于相关药物的筛选和机制研究。2010年论文发表在了《Carcinogenesis》和《Cytotherapy》上。

2. 利用上述细胞对，发现电压依赖性钙通道α2δ1(亚型5)亚基是一个新的肝癌干细胞功能标志物和治疗分子靶点;提出手术切缘组织α2δ1(亚型5)阳性的肝癌干细胞是肝癌复发的起源细胞;研制出针对α2δ1(亚型5)的抗体1B50-1，可以靶向肿瘤干细胞治疗肝癌。

基于上述细胞对，该课题组经差减免疫制备了一个针对复发肝癌来源细胞的单克隆抗体1B50-1。该抗体识别的抗原是电压依赖性钙通道α2δ1(亚型5，下同)亚基。利用1B50-1抗体，发现和证明α2δ1阳性的肝细胞癌具有肿瘤干细胞特性，且这些细胞在手术切缘组织的检出，肝癌病人术后会很快复发且预后不良，因此提出这些细胞是肝癌复发的起源细胞，有望通过检测手术切缘组织中是否存在这些细胞预测肝癌复发和预后，并指导个体化治疗方案的选择。我们还证明目前文献中广泛接受的肝癌干细胞标志物CD13、CD133、EpCAM阳性的肿瘤干细胞群体主要归因于α2δ1阳性细胞的存在。此外我们还发现α2δ1通过调控钙离子的内流在肿瘤干细胞的自我更新、成瘤、存活等肿瘤干细胞生物功能行为中发挥重要作用，抑制α2δ1可以诱导肝癌干细胞凋亡、抑制其干性和致瘤能力。1B50-1抗体与表阿霉素联用在肝癌治疗的动物实验中显示出良好前景。α2δ1可以引起ERK1/2磷酸化，控制BMI1、ABCG2、OCT4等与肿瘤干细胞特性密切相关基因的表达。本工作为肝癌干细胞的分离鉴定提供了新标志物，为靶向肿瘤干细胞的肝癌治疗提供了新的靶点和候选药物，并从细胞和分子水平揭示了肝癌复发的机制，为肝癌预后判断和治疗药物研制奠定了基础。研究成果发表在《Cancer Cell》上，同期配发了由Sainz和Heeschen撰写的专题评述，并申请了PCT专利(PCT/CN2012/000227)。论文发表后，包括Nature 出版社的Science-Business eXchange、Cell Stem Cell和Cancer Cell的Twitter、中国国家自然科学基金委网站、健康报、China Daily、生物通等媒体对本工作给予报道，并被收录到中国科学院主编的《2014中国科学发展报告》。

近五年代表性论文

1. Han H, Y Du, W Zhao, S Li, D Chen, J Zhang, J Liu, Z Suo, X Bian, B Xing and Z Zhang* (2015) PBX3 is targeted by multiple miRNAs and is essential for liver tumour-initiating cells. Nature Communications 6: 8271

2. Han HB, Gu J, Ji DB, Li ZW, Zhang Y, Zhao W, Wang LM, Zhang ZQ* (2014) PBX3 promotes migration and invasion of colorectal cancer cells via activation of MAPK/ERK signaling pathway. World J Gastroenterol 20(48): 18260-70

3. Zhao W, Wang L, Han HB, Lin N, Guo T, Chen YD, Jin K, Cheng HP, Lu FM, Fang WG, Yang Y, Xing BC*, Zhang ZQ* (2013) 1B50-1, a mAb raised against recurrent tumor cells, targets liver tumor-initiating cells by binding to the calcium channel α2δ1 subunit. Cancer Cell 23: 541-56

4. Han HB, Gu J, Zuo HJ, Chen ZG, Zhao W, Li M, Ji DB, Lu Y, Zhang ZQ* (2012) Let-7c functions as a metastasis suppressor by targeting MMP11 and PBX3 in colorectal cancer. J Pathol 226(3): 544-55

5. Zhao W, Han HB, Zhang ZQ* (2011) Suppression of lung cancer cell invasion and metastasis by connexin43 involves the secretion of follistatin-like 1 mediated via histone acetylation. Int J Biochem Cell Biol 43(10): 1459-68

6. Xu X, Xing B, Hu M, Xu Z, Xie Y, Dai G, Gu J, Wang Y*, Zhang Z* (2010) Recurrent hepatocellular carcinoma cells with stem cell-like properties: possible targets for immunotherapy. Cytotherapy 12(2): 190-200

7. Xu XL, Xing BC, Han HB, Zhao W, Hu MH, Xu ZL, Li JY, Xie Y, Gu J, Wang Y, Zhang ZQ* (2010) The properties of tumor-initiating cells from a hepatocellular carcinoma patient's primary and recurrent tumor. Carcinogenesis 31(2): 167-74

8. Lan L, Han H, Zuo H, Chen Z, Du Y, Zhao W, Gu J, Zhang Z* (2010) Upregulation of myosin Va by Snail is involved in cancer cell migration and metastasis. Int J Cancer 126(1):53-64

实验室成员

实验室成员：赵威、李生