背景：由于胃肠道类癌很罕见，已发表的证据多来源于小样本或是基于所有神经内分泌肿瘤的人群研究。为此，我们开展了有报道来最大规模的胃肠道类癌患者的流行病学及生存分析研究。
患者及方法：我们从流行病学监测结果(SEER)数据库(包括共18个美国癌症登记中心，从1973至2009年)中选出经组织学确诊的胃肠道类癌(n=25531)，对收集到的人口统计学及疾病数据进行流行病学及生存分析。
结果：胃肠道类癌的发病率在过去30年以高于任何其他癌症的速度在稳步递增【年化百分比(APC)=4.4，95%置信区间(CI)4.0-4.8】。这些患者发生其他原发肿瘤的风险更高(标准化发病比，SIR=1.15，95%CI
1.10-1.21)，但发生皮肤黑色素瘤的风险降低(SIR=0.64，95%CI
0.41-0.95)。虽然总体的预后较好(5年疾病特异性和相对生存率分别为91.3%和87.4%)，但死亡率随时间推移在增加(APC=3.5，95%CI
3.0-4.0)。同时，虽然胃肠道类癌患者总体的5年生存率为28.5%，高于胃肠道癌症患者的8.4%，但仍不能令人满意。最后，我们给出了基于临床-病理因素建立的列线图，用于通过多因素分析对患者的生存进行独立预测。
结论：这些发现有助于对胃肠道类癌患者的临床治疗，并且可以积极促进对这种缓慢生长但对化疗耐药的肿瘤更有效的治疗方案的开发。
关键词：类癌，胃肠道，流行病学，生存分析，SEER，人群研究
介绍
神经内分泌肿瘤(NET)起源于弥漫性神经内分泌系统的细胞，主要包括三个亚型：胃肠道(GI)类癌、胰腺内分泌肿瘤(二者经常被称作胃肠胰肿瘤合并胃肠道类癌[1])以及肺类癌(但其他器官，如胆囊、肾脏、卵巢和睾丸有时也可产生这种类型的恶性肿瘤[2，3])。
胃肠道类癌是一种罕见的NET，它可起源于多达14种分散于胃肠道粘膜的、可产生(与任何其他NET一样)各种激素[4-6]
的不同类型的细胞。这些生物活性分子可造成所谓的类癌综合征，其可发生于不足20%的患者中(主要见于肝转移)，主要表现为潮红、腹痛、腹泻、气道痉挛和类癌心脏病[7]。
虽然胃肠道类癌患者的预后多好于胃肠道癌患者，但常在自然病程的晚期才被诊断，这导致大部分患者被诊断时已处于进展期/转移性疾病[5]。虽然我们近期对类癌生物学的认识有一些进步[1,8,9]，手术仍然是原发类癌和筛选的一些进展期类癌治疗的基础;近期发现最初被用来控制类癌综合征症状的奥曲肽等生长抑素类似物可显著延长功能性类癌患者的疾病进展[12]，但转移性疾病对化疗的耐药仍是治疗的挑战[4,10,11]。
近年来每年发表的文章数量的增加(近10年来平均每年2000篇以上)[13]，见证了人们对类癌兴趣的攀升。这可能是，或至少部分是因为发病率的增加[14-17]以及与质子泵抑制剂的广泛应用相关(虽然是纯理论性的)[18]。从另一个角度来看，由于这种肿瘤很罕见，大部分证据都来源于小规模(或超小规模)的单中心研究[19-25];并且，既往的人群研究多着眼于所有类型的类癌(如肺类癌)[14,17,26,27]，或某一个胃肠道部位的类癌(如胃[28]、直肠[29]、小肠[30]、阑尾[31])，而从未有过特别集中于胃肠道类癌的人群研究。总体来说，结论多是矛盾的，而且没有限定于胃肠道的综合性分析结果(即包括流行病学和生存数据)。
在这篇文章中，我们给出了有报道来最大规模的胃肠道类癌的人群研究结果，目的是利用美国流行病学监测结果(SEER)数据库，深度分析这种疾病在临床中的流行病学及生存方面的坚实数据。
材料及方法
我们使用Seer*Stat软件(版本8.0.2)[33]从美国18家参加SEER项目[32]的癌症登记处收集数据(覆盖约28%的全美人口)。
我们筛选了从1973年至2009年通过组织学明确诊断的胃肠道恶性类癌(ICD-O-3码：8240/3)(其中包括尸检诊断)，包括食管、胃、小肠、结肠、直肠和肛管。由于发现只有10例食管类癌，因此未对这些病人的资料进行进一步分析。
所有的发病率都是年龄调整的，并根据2000年美国人口进行标化。通过Seer*Stat软件应用最小加权二成法计算年化百分比(APC)。
将胃肠道类癌的死亡作为兴趣事件(疾病特异性生存率)来进行生存分析。采用Schoenfeld残差来判定Cox多因素回归模型中应用的风险比例[34]。应用AIC准则进行回顾性变量选择[35]。
在建立预后的列线图时，我们采用一个公式对每个患者都进行了预后评分。公式为：评分=X1×B1+X2×B2+X3×B3+Xn×Bn，X代表协变量值，B则代表对于一个协变量的多变量模型系数。随后，每位患者的生存率可通过下列公式预测出来：St=Sbt[exp(Score)]，St代表了时间t时的基线生存率(对于一个理论上所有协变量均处于基线水平的患者来说)，而这个评分就是上面提到的预后评分。在应用分数多项式验证与死亡风险的线性关系后，根据临床应用的目的将连续变量进行了分类[36]。
这个列线图的性能通过一致性指数进行测定(C-指数，是一个对辨别能力的测量指标，它可以确定对全部患者配对的预测以及观察的生存结果是一致的;单独与概率比较时，值0.5代表没有预测价值，而值1则代表完美辨别)，并且通过比较列线图预测(考虑到派生的预后评分模型的四分位数)与观察的Kaplan-Meier预计的5年、10年、20年生存概率的对比进行评估。应用引导程序(重复1000次)进行内部验证。
应用Seer*Stat软件计算相对生存率。
我们还计算了预期条件生存率：为此，我们评估了额外的5年生存率的可能性(CS5)，前提是患者已经生存了x年，公式为CS5=S(x+5)/Sx。
我们应用标准化发病比(SIR，使用Seer*Stat软件计算)计算在胃肠道类癌后发生其他原发癌症的风险。
使用Seer*Stat软件进行的统计分析均使用的是Stata 11 SE软件(StataCorp, College Station, TX)。
结果
流行病学
我们在SEER数据库中搜索，共发现在1973年至2009年间有25,531名患者被诊断为胃肠道类癌。患者及肿瘤的特征(包括年龄及年分布)在补充表格S1及图S1中展示，补充表格及图可在肿瘤学年鉴在线获得。大部分患者为白人(72.7%)，男女发病比例接近1，并且中位年龄是60岁。最常见的发病部位为小肠(38%)和直肠(34%)。
这种疾病的年龄调整发病率在显著的逐年升高(补充图S2，可在肿瘤学年鉴在线获得)，APC为4.4[95%置信区间(CI)4.0-4.8]，这超过了其他任何一种恶性肿瘤。这个趋势在不同性别及人种中相似(补充图S3，可在肿瘤学年鉴在线获得)。在不同胃肠道部位中，胃(APC=7.0，95%CI
6.2-7.8)和直肠(APC=7.8，95%CI
6.9-8.7)增长最多(补充图S4，可在肿瘤学年鉴在线获得);只有阑尾类癌(n=660)呈现下降趋势(APC=-3.6，95%CI -5.0-
-2.1)。这些在类癌中的特异性发现与其他所有胃(APC=-1.6，95%CI -1.7- -1.5)、结肠(APC=-0.9，95%CI -1.1-
-0.7)、直肠(APC=-0.8，95%CI -0.9- -0.7)和阑尾(APC=2.5，95%CI
2.0-3.1)的恶性肿瘤趋势相反，但与小肠癌趋势相符(APC=2.3，95%CI 2.1-2.5)。
就诊断时的疾病表现而言，在所有期别中均显示发病率的增加，但这种现象在局限期胃肠道类癌中更为明显(APC=6.5，95%CI
5.7-7.2)(补充图S4，可在肿瘤学年鉴在线获得)。最终，在所有年龄中均见到了发病率的增长，40-60岁的亚组中增长更为明显(APC=5.5，95%CI
5.1-5.9)，诊断时的平均年龄基本没有变化。
在最近10年中(2000-2009)，胃肠道类癌的平均发病率为每年2.5/10万，更多见于黑人(4.6/10万)、局限性疾病分期(1.6/10万)、小肠(1.0/10万)和直肠(0.9/10万)(补充图S3，可在肿瘤学年鉴在线获得)。根据SEER数据库，在同样的十年，所有部位的癌症以及类癌的总体发病率分别为475/10万和3.5/10万，这提示胃肠道类癌在所有新诊断的癌症中占0.52%，而在所有类癌中占71.4%。为了进一步进行比较，我们回顾了所有的胃肠道癌症，其发病率为每年65/10万，占所有恶性肿瘤的13.6%(2000至2009年)。
在SEER
9登记研究数据(2012年4月发布，基于2011年11月的提交)中，预计的在2009年1月1日限于34年限期的胃肠道类癌患病人数为6549(局限期：4454;区域期：1088;远处转移期：471;未分期：536)，在同时期的人口总数为28,893,550。我们将此患病率应用于美国标准人口中，并根据性别、人种以及年龄进行匹配。结果提示美国在此34年限期中的预计患病率为21.6/10万。由于所有胃肠道癌症的患病率为401/10万，因此胃肠道类癌约占所有胃肠道癌的5%。
大部分(43.2%)胃肠道类癌诊断时多处于进展期或已发生转移，23.8%的患者有远处转移，有趣的是，在所有的胃肠道癌中发现与后者相似的数据(23.6%)。
绝大部分(75.5%)胃肠道类癌是患者终身所患的唯一肿瘤，并且在有两种或两种以上原发肿瘤的患者中，胃肠道类癌也多是首先被诊断的(83.9%)。尤其是，胃肠道类癌发生其他原发癌症(任何部位)的比率显著高于预期(在与总体人群比较时)，SIR为1.15(95%CI
1.10-1.21)。在补充表格S2中(可在肿瘤学年鉴在线获得)，这个风险考虑到了胃肠道部位(如小肠，SIR=5.43，95%CI=3.61-7.85;胃，SIR=2.33，95%CI
1.77-3.02)以及肠外部位(如甲状腺，SIR=2.28，95%CI 1.51-3.29;肾，SIR=1.71，95%CI
1.28-2.24)。值得注意的是患胃肠道类癌可显著降低患皮肤黑色素瘤的风险(SIR=0.64，95%CI 0.41-0.95)。
生存分析
在对患者平均随访期70个月后(3-442个月)，25,531名患者中有2,379人(9.3%)因疾病死亡，5年、10年和20年的疾病特异性生存率分别为91.33%、86.1%和77.1%(在所有胃肠道癌患者中5年的疾病特异性生存率为53.1%)。
只对因疾病死亡的患者(n=2379)进行分析，5年、10年、20年的无删失生存率分别为28.5%、10.1%和1.8%(所有患者的中位生存时间为30个月，有远处转移的患者中位生存时间为23个月)。为了进行对照，根据SEER数据库，因任何胃肠道癌症死亡患者的5年无删失生存率为8.4%。
分析其他死因，3621人死于非恶性疾病(主要为心血管疾病)，1711人死于胃肠道类癌外的其他癌症，这使得胃肠道类癌成为总体患者队列中的第二位死因。
胃肠道类癌的年龄调整死亡率随时间推移显著增加(补充图S2，可在肿瘤学年鉴在线获得)，APC为3.5(95%CI
3.0-4.0)，并且2000-2009年中约为每年1/10万。为了对照，我们回顾了基于SEER数据库中的所有癌症以及所有胃肠道癌症的死亡率，在同样的时期他们分别为每年288/10万和52/10万。
单因素分析中，种族、诊断年份、胃肠道部位、疾病分期、年龄、清扫和检查的淋巴结数量以及原发肿瘤大小都与患者的生存显著相关(补充表格S3，可在肿瘤学年鉴在线获得)。
多因素分析中，最终的Cox模型显示在最近10年(2000-2009年)被诊断、诊断时更为局限的疾病扩散(肿瘤分期)、除小肠外的其他胃肠道部位、更年轻以及原发肿瘤大小为独立的预后良好因素(补充表格S2以及图S5-S7，可在肿瘤学年鉴在线获得)。与另一个基于疾病分期及原发肿瘤大小的模型相比，此模型显示了很高的准确性(C值=0.78，95%CI
0.77-0.80)。在对观察到的和预测的生存率比较中，也展示了此模型良好的标准性(补充图S8，可在肿瘤学年鉴在线获得)。
基于这些协变量，我们创造了一个对于患者的疾病特异性生存预测的列线图(补充图S9，可在肿瘤学年鉴在线获得)。
患胃肠道类癌的患者5年生存率为87.4%(95%CI
86.7-88.1)，这与我们从SEER数据库中得到的所有胃肠道癌症患者的5年相对生存率(53%，95%CI
52.8-53.1)匹配较好。胃肠道类癌的预计5年相对生存率根据不同疾病分期相差明显，局限期95.6%(95%CI
94.8-96.2)，区域期为86.5%(95%CI 84.7-88.2)，远处转移期为52.4%(95%CI 50.1-54.6)。
最后，条件生存分析提示从诊断为胃肠道类癌开始生存已经超过5年的患者再生存的5年的可能性很高(94.3%)，而不仅限于疾病为局限期(98.2%)或区域期(89.8%)，甚至已出现远处播散(73.5%)。
讨论
我们对于SEER数据库的分析显示胃肠道类癌是最常见的类癌类型，约占这类肿瘤的70%。胃肠道类癌在男女性中发病相似，更常见于白人，但在黑人中的发病率近10年是最高的。胃肠道类癌最常见的发病部位为小肠和直肠，但这种解剖学特征可能在改变，因为在胃和直肠中的类癌发病率增加最多。
重要的是，虽然胃肠道类癌很少见(约占所有胃肠道癌肿中的4%)，但它的发病率在增加(APC=4.4，95%CI
4.0-4.8)。引人注目的是，根据SEER数据库，这种增加的幅度比其他被报道在扩增的肿瘤还要高，如肝癌(APC=3.5，95%CI
3.2-3.7)、甲状腺癌(APC=3.5，95%CI 3.1-4.0)、结外霍奇金病(APC=3.2，95%CI
2.2-4.2)、非霍奇金淋巴瘤(APC=3.1，95%CI 2.6-3.7)、皮肤恶性黑色素瘤(APC=3.0，95%CI
2.8-3.2)、女性肺癌(APC=1.8，95%CI 1.4-2.2)，仅略低于食管腺癌(APC=4.8，95%CI 4.2-5.6)。
这种与总体胃肠道癌(APC=-0.8，95%CI -1.0-
-0.7)相反的增长趋势的原因未明。有趣的是，小肠及直肠的类癌发病率高于起源于其他胃肠道部位的类癌。虽然目前对于这种现象的生物/环境因素仍基本未知，但假设内镜检查的普及也许(至少部分)是对于胃肠道类癌诊断率增加的原因也不无道理。然而，这种假设仅在直肠类癌的诊断中合理(临床中应用内镜诊断肛门直肠和结肠的疾病非常普及)，但对于其他也在这个发病率趋势中的胃肠道部位，如小肠，并不能完全解释。使事情更为复杂的是，我们发现以往报道胃肠道类癌中最为常见的阑尾类癌的发病率在下降，虽然这可能归咎于其被错误的分类为盲肠或升结肠的类癌。
总之，我们发现胃肠道类癌的发病率增加的迹象是真实的：事实上，其死亡率也在增加，这可以驳倒假定发病率增加是由于近期对于原本可能不被发现的肿瘤而增加诊断的趋势所导致的。此外，死亡率变化趋势(APC=3.5，95%CI
3.0-4.0)并没有与发病率变化趋势(APC=4.4，95%CI 4.0-4.8)相差很多，这与所有胃肠道癌(APC=0，95%CI
-0.3-0.4)在这段时间基本没变化是截然不同的，提示胃肠道肿瘤内流行病学特征正在分裂。
众所周知，胃肠道类癌是一种生长缓慢的肿瘤，其预后较好，这可通过其在20年后都有较高的生存率以及相对生存率(87.4%)来证实，这远超过了所有胃肠道癌的相对生存率(53.0%)。这个证据即使在有局部进展期或转移性疾病的患者中也依然成立，区域性以及远处转移的胃肠道类癌患者的5年生存率分别为89.4%和59.4%，而同样期别的胃肠道癌，相应的生存率分别下降至56.3%和8.8%。因此，虽然胃肠道类癌诊断时发现的疾病转移的比率与胃肠道癌症相似(分别为23.8%和23.6%)，胃肠道类癌的患者预期寿命较好，这也许可以解释为什么这些患者可以患其他恶性肿瘤。有趣的是，胃肠道类癌与皮肤黑色素瘤发病率低相关：虽然这种现象潜在的分子生物学机制尚不明确，这个发现与其他类似的流行病学数据一致(如黑色素瘤患者患胃肠道癌的发病率下降[39])，并与近期发现的一些基因数据一致(如癌症相关基因的多态性，如端粒酶，是一些肿瘤的危险因素，同时又是其他肿瘤的保护因素[40])。
除此之外，应该注意到胃肠道类癌的死亡患者中位生存时间为30个月，这并没有随时间改善(数据未展示)，并且在远处转移疾病中可降至23个月。因此，虽然大部分胃肠道类癌患者从此疾病中幸存，绝大部分未被医疗干预治愈的患者(包括手术、化疗或两者皆有)约在3年内因疾病死亡。而且，虽然在过去的三个时间跨度内(1973-1989、1990-1999和2000-2009年)所有诊为胃肠道类癌的患者预后显著改善，死亡率却在随时间增加，这提示早期诊断以及治疗的管理并不能抵消发病率的增长。
最后，我们必须认识到这项研究的局限。在展示这些结果时，我们很清楚虽然SEER数据库为研究者提供了一个独一无二的机会，来提出并检测基于前所未有的大规模患者的医学假设，低估仍是这个数据库的一个潜在限制。同时，在超过50%的病例中一些变量数据的丢失可能导致选择偏倚，并且胃肠道类癌概念的演化可能导致误报。并且，治疗信息的大量缺乏已妨碍了分析医疗干预作用对这种疾病自然病程的影响。
在描述胃肠道类癌的流行病学及临床过程中，我们的发现展示了对于这个疾病临床处理的坚实参考，同时也推动了开发对于这种缓慢生长但化疗耐药的肿瘤有效治疗方案的进一步研究。
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